RP2-RP
RP2-assoziierte
Retinitis pigmentosa
Die RP2-assoziierte Retinitis pigmentosa (RP2-RP) ist eine X-chromosomal vererbte Netzhautdystrophie, sie manifestiert sich also überwiegend bei Jungen. Innerhalb der unterschiedlichen Formen der Retinitis pigmentosa wird sie typischerweise mit einem besonders früh beginnenden Verlauf in Verbindung gebracht. Mutationen im RP2‑Gen sind für etwa 10–15 % der X‑chromosomalen Retinitis‑pigmentosa‑Fälle verantwortlich. Basierend auf aktuellen epidemiologischen Schätzungen ist die RP2-RP als ultra-seltene erbliche Netzhauterkrankung einzuordnen, mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1:150.000 bis 1:400.000.
Kurz erklärt: Was ist RP2-RP?
RP2-assoziierte Retinitis pigmentosa (RP2-RP) ist eine seltene erbliche Erkrankung der Netzhaut. Sie beginnt meist schon im Kindesalter und führt häufig zu einer fortschreitenden Verschlechterung des Sehens. Die Erkrankung entsteht, weil lichtempfindliche Zellen der Netzhaut – sogenannte Photorezeptoren – nach und nach ihre Funktion verlieren. Der Grund dafür sind Veränderungen im RP2-Gen auf dem X-Chromosom. Deshalb sind vor allem Jungen und Männer betroffen, während Frauen häufig mildere oder keine Symptome zeigen.
Zu den ersten Beschwerden gehört meist Nachtblindheit, also eine deutlich eingeschränkte Sehfähigkeit bei Dunkelheit oder in der Dämmerung. Schon in der Kindheit kommt es häufig zu Gesichtsfeldeinschränkungen und auch zu einer zunehmenden Verschlechterung des scharfen Sehens. Untersuchungen des Augenhintergrundes zeigen oft schon früh typische Veränderungen einer RP. Viele Betroffene haben außerdem eine starke Kurzsichtigkeit und einige entwickeln frühzeitig einen grauen Star (Katarakt). Da die Erkrankung häufig früh beginnt und fortschreitet, sind regelmäßige augenärztliche Kontrollen wichtig.
Bislang gibt es noch keine zugelassene ursächliche Therapie. Besonders vielversprechend sind jedoch moderne gentherapeutische Ansätze. Dabei soll eine funktionierende Kopie des RP2-Gens in die Netzhaut eingebracht werden, um die gestörte Zellfunktion zu verbessern. Erste Ergebnisse aus experimentellen Studien sind ermutigend. Zusätzlich werden weitere neue Behandlungsansätze erforscht, darunter Genomeditierung mithilfe der sogenannten „Genschere“ und optogenetische Verfahren, bei denen verbliebene Netzhautzellen lichtempfindlich gemacht werden.
RP2-RP
Krankheitsverlauf & klinisches Management
RP2-RP beginnt meist bereits im Kindesalter und ist durch einen raschen Verlust der Sehfunktion sowie eine frühe Makulabeteiligung gekennzeichnet. In den bislang beschriebenen Kohorten lag das mittlere Erkrankungsalter im ersten Lebensjahrzehnt, und die Mehrzahl der Patienten entwickelte Symptome vor dem 16. Lebensjahr. Das häufigste Erstsymptom ist eine zunehmende Einschränkung des Dämmerungssehens (sog. Nyktalopie) infolge eines frühzeitigen Verlusts der Stäbchenfotorezeptoren. Im weiteren Krankheitsverlauf treten Gesichtsfeldeinschränkungen sowie eine Abnahme der zentralen Sehschärfe durch eine zunehmende Beteiligung der Zapfenfotorezeptoren auf.
Elektrophysiologisch zeigt sich typischerweise eine schwere Stäbchen-Zapfen-Dystrophie mit stark reduzierten oder nicht nachweisbaren ERG-Antworten. Die Sehschärfe ist häufig bereits in jungen Jahren deutlich eingeschränkt und nimmt im weiteren Verlauf kontinuierlich ab. In der optischen Kohärenztomographie zeigen sich eine rasche Ausdünnung der äußeren Netzhaut, ein früher Verlust der ellipsoiden Zone sowie eine deutliche Makulabeteiligung. Fundusautofluoreszenz und Fundusbildgebung weisen ein variables, meist jedoch beidseits symmetrisches Muster fortschreitender retinaler Degeneration auf. Zusätzliche ophthalmologische Merkmale umfassen häufig eine hohe Myopie sowie bei einem relevanten Teil der Betroffenen eine frühzeitige Kataraktentwicklung (grauer Star). Trotz klinischer Variabilität ist der Gesamtverlauf in den meisten Fällen schwer, früh beginnend und progredient.
Aufgrund des frühen Krankheitsbeginns und der raschen Progression ist eine strukturierte klinische Überwachung von zentraler Bedeutung. Zur Basisdiagnostik gehören Sehschärfenbestimmung, OCT, Fundusautofluoreszenz, ERG, und Weitwinkel-Fundusfotografie. Im weiteren Verlauf sollten regelmäßige, an das Krankheitsstadium angepasste Kontrolluntersuchungen erfolgen.
RP2-RP
Genetik & Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Das RP2-Gen liegt auf dem langen Arm des X-Chromosoms, besteht aus fünf Exons und kodiert für ein 350 Aminosäuren langes Protein. Es wurden zahlreiche krankheitsverursachende Varianten beschrieben, darunter Frameshift-, Nonsense-, Missense- und Spleißvarianten sowie größere Deletionen. Die bislang vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass ein Großteil der sicher pathogenen Varianten zu einem Funktionsverlust des RP2‑Proteins führt. Varianten unklarer Signifikanz sind hingegen häufiger Missense-Varianten, nicht-kanonische Spleißvarianten oder Varianten in den untranslatierten Regionen.
Eine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei betroffenen Männern konnte bislang nicht gezeigt werden. Bei weiblichen Trägerinnen ist das klinische Spektrum breit. Die Mehrzahl bleibt asymptomatisch, während ein Teil klinische Zeichen einer Netzhautdystrophie entwickelt. Zusätzlich wurden subklinische Veränderungen in Bildgebung und Funktionsdiagnostik beschrieben.
RP2-RP
Molekulare Mechanismen
RP2 ist ein ubiquitär exprimiertes, membranassoziiertes Protein, das in der Retina insbesondere am ziliären Apparat, am Basalkörper und an periziliären Membranen vorkommt. Darüber hinaus ist RP2 an vesikulären Transportprozessen beteiligt, die unter anderem mit dem Golgi-System in Verbindung stehen. Die N-terminale Myristoylierung und Palmitoylierung sind entscheidend für die Membranassoziation und die korrekte subzelluläre Lokalisation des Proteins.
RP2 wirkt als GTPase-aktivierendes Protein (GAP) für die kleine GTPase ARL3 und ist damit an ziliären und vesikulären Transportprozessen beteiligt, die für den gerichteten Transport von Proteinen in die Außensegmente der Fotorezeptoren essenziell sind. Der Verlust von RP2 führt zu einem konstant erhöhten Aktivitätszustand von ARL3 und verursacht hierüber unter anderem eine Fehlverteilung von Fototransduktionsproteinen sowie zu strukturellen Schäden der Fotorezeptoren.
Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass RP2 an der Organisation des Aktin-Zytoskeletts und weiteren zellulären Prozessen beteiligt ist. Das genaue funktionelle Spektrum von RP2 und seine Bedeutung für verschiedene Netzhautzelltypen sind bislang nicht vollständig verstanden und Gegenstand aktueller Forschung, einschließlich der in unserer Gruppe untersuchten Ansätze.
RP2-RP
Therapeutische Perspektiven
Der am weitesten entwickelte krankheitsspezifische Therapieansatz ist derzeit die AAV-vermittelte Gentherapie. Dabei wird eine funktionsfähige Kopie des RP2-Gens mithilfe viraler Vektoren in die Netzhaut eingebracht, um die fehlende Genfunktion teilweise wiederherzustellen. In RP2-Knockout-Mausmodellen und in humanen retinalen Organoiden konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der RP2-Expression strukturelle und funktionelle Krankheitsmerkmale teilweise verbessern kann. Diese Ergebnisse machen die RP2-assoziierte Retinopathie zu einem viel versprechenden Kandidaten für zukünftige gentherapeutische Ansätze, welche wir in diesem Projekt weiter verfolgen.
Neben der Genaugmentation werden auch weitere therapeutische Ansätze untersucht. Dazu gehören sogenannte Read-through-Strategien für bestimmte Nonsense-Mutationen, bei denen versucht wird, die Produktion eines funktionsfähigen RP2-Proteins trotz eines vorzeitigen Stoppsignals in der DNA zu ermöglichen. Darüber hinaus wird die Genomeditierung als potenzieller zukünftiger Therapieansatz diskutiert. Ziel solcher Verfahren ist die gezielte Korrektur krankheitsverursachender Varianten direkt auf DNA-Ebene, beispielsweise mithilfe CRISPR-basierter Technologien. Im Gegensatz zur Genaugmentation könnte dadurch die zugrunde liegende genetische Ursache unmittelbar adressiert werden. Für RP2-assoziierte Retinopathien existieren bislang jedoch noch keine klinisch etablierten Anwendungen.
Zusätzlich werden genunabhängige Strategien untersucht, die unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation wirken sollen. Hierzu zählen beispielsweise neuroprotektive Ansätze zum Erhalt von Photorezeptoren. Für fortgeschrittene Krankheitsstadien, in denen nur noch wenige oder keine Photorezeptoren erhalten sind, könnten zukünftig auch optogenetische Verfahren relevant werden, bei denen verbliebene Netzhautzellen lichtempfindlich gemacht werden.